第35回神経科学大会の報告～恐怖、性差～

今回の抄読会は神経科学大会の発表についての報告会であったので、その内容を抄録から逸脱しない範囲で紹介したいと思う。

キーワードは、『恐怖』である。オンライン検索システムであるRASTに『fear』と入力した際に該当した4年間分の発表数をまとめた(右図)。どうやら、ここ3年間で恐怖に関する発表数に目立った変化はないようだ。

食行動の改善は、血中BDNFを増やす

Recovery of low plasma BDNF over the course of treatment among patients with bulimia nervosa.
Yamada H, Yoshimura C, Nakajima T, Nagata T.
Psychiatry Res. 2012 Mar 16.

　過食症患者ではBDNFが低値であるが、行動プログラムによる食行動改善により血中BDNF値も改善されたという研究

　Brain-derived neurotriphic factor(BDNF)とは、脳由来神経栄養因子であり、神経細胞の発生や成長、維持、修復に関与し、さらに学習や記憶、情動、摂食、糖代謝などにおいても重要な働きをする分泌タンパク質である。神経由来因子(neurotrophin)とは、神経細胞の発生、成長・維持・再生を促進させる物質の総称であり、これまでにさまざまな栄養因子が同定されている。神経栄養因子として最初に発見されたのは神経成長因子（NGF、1951)であり（発見者Levi-Montalchiniらはノーベル賞受賞、1986）、次いで1982年にNGFと近縁の遺伝子産物として脳由来神経栄養因子（BDNF)がBradeらによって発見された。（Nofujiら、2009)

情動制御のストラテジー

How to Regulate Emotion? Neural Networks for Reappraisal and Distraction
Kanske P, Heissler J, Schonfelder S, Bongers A, Wessa M
Cerebral Cortex 2011;21:1379--1388.

情動Emotionとは、恐怖、不安、喜びなど、快不快さまざまな感情の変化をさす。
不快な情動はストレスになるので、動物は成長の過程で、不快な情動が起きないように制御することを学習する。
臨床心理学分野ではよくその情動制御の方法（上手な考え方）をストラテジーと呼ぶ。


ある不快な写真、たとえば生々しい傷や、動物の死体や、昆虫ののった食品を見たとき、「うわっ嫌なものを見てしまったな」と思うだろう。
そんなときに誰しも無意識に使っている情動制御のうち、主なストラテジーは二通りである。

・ Reappraisal（再評価）：　自分に起こった情動をメタ認知的に再評価すること。「なぜ自分は写真で不快になったのか」「これはただの写真なのに」「自分には関係ない」「写真で不快になるなんて無意味だ」といった考え方。
・ Distraction（阻害、気をそらす）：　情動を起こしたものとは別の情報に注意を向けること。「そんなことより～を考えなきゃ」と考える。

前者は外部情報を重く受け止めすぎる精神疾患、たとえば不安神経症、うつ病などに対する認知行動療法で、患者に中心的に学ばせる手法である。
また後者の例には、自閉症児が新規な環境にストレスを感じたとき、外部情報入力を絶って、自分の好きなもの（たとえば電車の駅名、算数の問題）を考えるという対処法がある。

非認識下では恐怖は素早く獲得され、すぐに忘れられる

Nonconscious fear is quickly acquired but swiftly forgotten.

Raio CM, Carmel D, Carrasco M, Phelps EA.

Curr Biol. 2012 Jun 19;22(12):R477-9.

   脅威の可能性を持った刺激に対して学習していくことは適応能力の一つである。

   ある視覚刺激が脅威を持った刺激と組み合わされたとき、生理学的及び神経学的反応を示すようになる。

   さて、この視覚刺激による関連学習が我々の意識に上る時と、上らない時で違いはあるのだろうか？

最近の意識と情動学習に関する総説により、意識の有無によって神経活動のパターンや行動・生理学的反応のタイムコースが異なることが示唆されている。

この研究はヒトでの恐怖条件づけ課題により、上記の示唆を確かめようという研究である。

アルツハイマー病変は静かに先行する

Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer's Disease

アルツハイマー病(以下AD)は最も一般的な認知症であり、超高齢化社会を迎える我々にとって、その予防が出来れば素晴らしいことこの上ない。

WHO予測では、2050年には世界で1億人以上が罹患する。現在の我が国では統計にもよるが、65歳以上人口はおよそ3000万人、認知症者は2011年にNHKニュースで270万人以上との予測が報じられている。ADはそのうち60%以上を占めるはずだから、160万人以上か。

ところで、常染色体優性遺伝(親の片方がADなら、子の1/2にADが発症する)を示す、家族性ADがあり、その原因遺伝子としては、3つが同定されている。Aβの元になる、アミロイド前駆タンパク質遺伝子(Amyloid precursor protein;APP)、細胞内でAPP処理にあたるプレセニリン1遺伝子(Presenilin1;PSEN1)とプレセニリン2遺伝子(Presenilin2;PSEN2)である。言い換えれば、この3つの遺伝子に変異をきたしていれば、アルツハイマー病が発症する。この内PSEN1遺伝子変異が最も多く、家族性ADの70%程を占めている。

発症年齢も往々にして早く、60歳以下である→早期発症型家族性アルツハイマー病。


さて、ADの病的本態は、脳内における、アミロイドベータタンパク質の沈着にあり、アミロイドタンパク(以下Aβ)蓄積が発症イベントであるという仮説が昔から有力である(近年揺らいできてもいるが詳細は略)。従って、Aβタンパクの蓄積を早い段階で検出出来れば、AD診断を臨床症状の発現前にすることができるだろうというのが自然な発想だが、一体何時から蓄積が始まるのか？

今回紹介する論文は、常染色体優性の家族性AD家系に属する128人の参加者に対して、上記3遺伝子いずれかの変異を持つ保因者と非保因者に分けて、後述するADのバイオマーカーを測定している。研究参加者128人の内、非保因者40名、保因者88名(内、症状のない者45名、ある者43名)である。

実験デザインが脳に偽陽性を生む

Does parametric fMRI analysis with SPM yield valid results? An empirical study of 1484 rest datasets

Eklund A, Andersson M, Josephson C, Johannesson M, Knutsson H.

Neuroimage. 2012; 61(3):565-78.

先日に引き続き、fMRIの妥当性の研究のご紹介。

本研究では、resting conditionのfMRIデータばかりを大量に（1,484人分も！）集め、推定値ではなく真の値に近い偽陽性出現率（Familywise error rate）を調べている。

解析に用いたのは、やはり今最も使われているSPM8である。

resting conditionの撮像なので、仮想的に設定した認知タスクと同期した脳活動があるはずがないのは、死んだ鮭と同様である。

興味深いのは、fMRIのタスクデザイン、TR（repetition time）などの撮像パラメータにより、偽陽性出現率が変化するという結果である。

１．　事象関連デザインよりブロックデザインの方が出現率は高くなる
２．　両デザインともevent/blockが長いほど出現率が高くなる
３．　TRは（1，2，3秒の条件で比較して）、短いほど出現率が高くなる
ということが判明した。
TR=1秒、30秒のブロックデザインという、悪条件をそろえたら、偽陽性出現率はなんと70％にも及んでしまった。
よく使われるTR=2～3秒、20～秒のブロックデザインでも、偽陽性出現率は20％を下回らない。

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鮭論文に引き続き、なんと恐ろしい、かつ挑発的な結果であろうか。

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Photos: Fireworks in Omagari, Akita, Japan
(One of Greatest Firework Festival in Japan)

唾液コルチゾールは、うつ病のエンドフェノタイプとして有効か

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22703642

The effect of escitalopram versus placebo on perceived stress and salivary cortisol in healthy first-degree relatives of patients with depression-A randomised trial.

Knorr U, Vinberg M, Gether U, Winkel P, Gluud C, Wetterslev J, Kessing LV.

うつ病患者の第一度近親者で無作為割り付けを行い、SSRIとプラセボ投与群の二群にわけ、認識されるストレスと唾液コルチゾール値の影響を調べた論文である。

唾液コルチゾールは中間表現型（Endophenotype）で、唾液コルチゾール検査は、簡単で非侵襲的でストレスがないため、HPA系のストレス反応システムの評価法として知られている。
この研究者らの最近の研究では、うつ病患者で唾液コルチゾールが増加しているという報告があるが、小さな差であったので、確固たる証拠はないとしている。
これまでのSSRIと唾液コルチゾールの関係性における研究では、シタロプラムの単回投与で、唾液コルチゾールとプロラクチンレベルに有意に効果があった、6日間のシタロプラムを使った短期介入は、唾液コルチゾールを増加させる傾向にあった、また、ラットでの15日間のシタロプラムの介入ではHPA系のホルモンであるコルチコステロンやACTHの減少が見られた等の報告がある。

研究者らは、今回は、患者自身ではなく、家族の第一度近親者を対象にSSRIを投与し、ストレスと唾液コルチゾールへの影響を調べている。エンドフェノタイプは、家族の非罹患者において、一般人口より多く見られる。