被虐待歴と精神症状の間に脳の変化が介在

Childhood maltreatment is associated with altered fear circuitry and increased internalizing symptoms by late adolescence
Herringa RJ, Birn RM, Ruttle PL, Burghy CA, Stodola DE, Davidson RJ, Essex MJ
Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Nov 19;110(47):19119-24. doi: 10.1073/pnas.1310766110


小児期の被虐待歴（①）が思春期の神経回路（②）に影響を与え、さらにそれが不安や抑うつ（③）と関係していた、とする論文。

この分野に携わる人には「何を今さら」と思われてしまうかもしれない。
しかし、従来の研究で判っていたのは、①・②・③のそれぞれ二者の間の関係に過ぎなかった。
例えば以下のような研究で二者間の関連が指摘されてきた。
①と②の関係：被虐待歴と脳画像所見との関連を調べる研究
①と③の関係：学校保健や児童福祉の研究で、被虐待歴と現在の精神症状を聴取
②と③の関係：現在の精神症状と脳画像所見の関連を調べる研究

本研究の特徴は、同じ被験者における一連の評価によって、①-②-③の三者に関連があることを示した点である。
これを実現したのが、縦断的研究デザインである。

新大学院生のための論文管理術_3

さて、いよいよ論文「管理」のやり方です。

でも何だかここに殆ど出ています。

最強の文献管理ソフトはこれだ！

文献管理から解放されることを夢見る科学研究者

そしてこれが噂のMENDELEY

本当に便利です。

私も先日インストールして驚愕しました。

ところで皆さん、文献ダウンロード(以下DL)して、ファイル名どうしていますか？

例えば、PLOS ONE誌からDLしたら「journal.pone.0091672.pdf」みたいなファイル名

ついていますが、まさかこのままではないですよね？

普通はキーワードを付けて、PCに保存していると思います。

私の場合、紆余曲折を経て、この4年ほどは、

著者名.発行年.雑誌名_キーワード

　例)　Shimizu.2001.J.Neurosci_NMDA.mouse.genius (架空です)

にしています。PCを検索する時は、大体、著者かキーワードで検索するものだからです。

また、こうすることで人に送るときもわかりやすいかと考えています。

ただ、MEDELEY使うと、そんなファイル名変えることするのがバカバカしくなるくらいです。

こんな風に著者名もタイトルも簡単に一覧できてしまうわけですから、これから論文収集する人は、一々ファイル名を変える必要は無いかもしれません。

ダブルクリックすればpdfがタブで切り替わる形で出てきますし、便利なことこの上ない。

ただし、論文書く時にはやはりEndnoteに勝る論文管理ソフトは無いですね。まぁそこはいずれ。 

新大学院生のための論文管理術_2

2回目です。論文の読み方の次は論文の集め方。

これも詳述しませんが、私の方法は以下。

1.Pubmedは図書館のリンクから進んでブックマーク(理由は各自試せばわかります)

2.Pubmedと同じキーワードでGoogleでも調べる

3.Scorpus(図書館から)データベースでキーワードを入れて、被引用回数でソートする

　→そのキーワードを含む、最も参照されている、つまり最も基本的な論文を知ることができる

ところで、時々オンラインで取得できない論文を読むことを諦めてしまう人がいます。

もし、とても大事そうな内容だとタイトルやabstract、もしくは引用先の論文から推測できる場合、

諦めてはいけません！

図書館や他の研究室に物理的媒体(=雑誌)として保管されている可能性もあるし、それで無くても取り寄せてもらえます。有料が嫌なら教員にねだりましょう。

してはいけないこと

→元論文を読まずに、引用文献を信用して、その引用内容を読んだかのように自分も引用すること。

引用先の文献がオリジナルを正しく引用しているとは限らないことには注意してしすぎることはありません。

新大学院生のための論文管理術_1

新入生の皆さん、大学院への進学有り難うございます。

共に研究を頑張っていきましょう。

さて、大学院といえばその情報獲得の手段の大部分を占めるのが論文。

こと、理系においてはそのほとんどは英語論文。

皆さんはどのように英語論文を読んでいるでしょうか？

論文の内容把握の仕方はここでは論じません。

例えば、

私がたどりついた英語論文の読み方

とか、

理系の英語論文の読み方について　(Yahoo 知恵袋)

など参考にしてみましょう。

でも、少しだけ私のコツや心構えを言うなら、

・英単語の和訳を脇に書き込まない→いつまで経っても早く読めません

・全部をわかろうとするな→どんな人も全てはわかりません

・数をこなせ→沢山読むことで単語に馴染みが出てきます。そうすれば読むことが楽になってきます

おっと1回めは結局読み方になってしまった。 

Neuroscience2013(SfN) 学会参加の旅行記５

自分の見たいポスターを巡ったあと、夕食に集合する約束まで時間があるときには、熱いコーヒーを買って、外の公園へ出てのんびり過ごすこともあった。


バス通りとは反対の、学会場の裏手へ出ると、眼前には人工の入江にヨットハーバーがあり、その向こうに芝地の公園があって、そのままサンディエゴ湾を臨むビュースポットになっていた。
サンディエゴ湾を挟んで向かいにはコロナドの半島があって多くの建物が霞んでシルエットになっていた。

Neuroscience2013(SfN) 学会参加の旅行記４

今回はサンディエゴ旅行中の食事について。


ある日、昼食として、Richard Walker's Pancake Houseというパンケーキ屋へ行くことにした。
店の前に行列ができているのがホテルと学会場をつなぐバスから見えて、気になっていたのである。

非常に豊富かつ文字ばかりで想像不能のメニューに悩んだ末、定番らしきアップルパンケーキとオムレツ、それにジュースを頼んだ。熱々で運ばれてきたそれらは、案の定のアメリカンサイズだったが、評判になるだけあってさすがに美味しかった。
芳ばしく焼かれたオムレツのシンプルで穏やかな味付けに感心した。
アップルパンケーキは、片面にシナモン煮のリンゴを載せてオーブンで焼いたパンケーキで、さっぱりした甘味が好ましい。

Neuroscience2013(SfN) 学会参加の旅行記３

サンディエゴの学会場Convention Centerは細長い形で、ガラスの屋根で温室のようになっていて、外観には円と直線を基調としたアールデコな装飾が施されていた。


学会場のすぐ近くにはGas Lamp Quarterという繁華街があって、飲食に出かけるのに便利なほか、トロリー駅も近いので短時間の観光に行くも戻るもすぐできる。


トロリーに乗ってSanta Fe Depot駅で下車すると、漆喰の白に包まれたコロニアルな雰囲気が漂う駅舎に出会うことができた。
駅舎の内装は紺と黄色のスペイン風のタイルで装飾されていた。

ここにはAmtrakの列車も停まっていて、日本にはないような巨大な車両に驚いた。いろいろと写真を撮って、にわか鉄道ファンのようである。

Neuroscience2013(SfN) 学会参加の旅行記２

朝食にしようと前夜に買っておいた青リンゴが、大いに酸っぱくて弱った。
マフィンを食べた者は甘くて弱っていた。

朝食でくたびれるのも癪なので、早々に身支度して出かけることにした。




メトロEmbarcadero駅で下車、Ferry Plaza Farmers' Marketへ。
アメリカはチェーン店のようにどこへ行ってもFarmers' Marketという名前で朝市をしているようだ。サンフランシスコのFarmers' Market はワシントンDCよりもずっと出店が多い。

Neuroscience2013(SfN) 学会参加の旅行記１

神経科学系では世界最大の学術集会、Neuroscience2013に参加した。

例によって我々の研究室と姉妹研究室から、複数のポスター演題を発表したので、みんなでぞろぞろと旅行することになった。

以下はその旅行記。

（以降の記録は複数の同行者による共著である。各自が学会発表や興味のある分野の発表を聞きに行った上で、空き時間を埋めるべくそれぞれ活動した記録の集成であって、まともに学会に参加せず全行程を遊び抜いた者がいたことを意味するものではない。）

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夕方の成田空港へ集合。成田空港の国際線ターミナルの雰囲気は、海外旅行へ行く人々の期待がはやる雰囲気を作っているように感じられる。

MRIの中でうつ病を治そう

Real-Time Self-Regulation of Emotion Networks in Patients with Depression
Linden DE, Habes I, Johnston SJ, Linden S, Tatineni R, Subramanian L, Sorger B, Healy D, Goebel R.
PLoS One. 2012;7(6):e38115. doi: 10.1371/journal.pone.0038115. Epub 2012 Jun 4.


脳の画像研究といえば、観察による病態解明が主体である。

しかし近年、画像化技術を疾患への介入（治療）に活かそうという流れが現れて、注目を集めている。

本研究はその王道とも言えるもの。うつ病の患者にfMRIを用いたNeurofeedbackを行い、なんと症状を改善させたという報告である。

うつ病発症の個人差につながるNMDA受容体サブユニット

The Stability ofNR2B in the Nucleus AccumbensControls Behavioral and Synaptic Adaptations to Chronic Stress

Bo Jiang et al.  Biological Psychiatry, 2013:74:145-155.

Nucleus accunbens(側坐核)は線条体の一部であり、腹側被蓋野からのドパミン入力を受けることから、薬物依存や報酬系との関連で研究が進んできた場所である。下図に示すように脳内の様々な領域と、多様な神経伝達物質を媒介した連絡があることに注目したい。


DA:ドパミン、5-HT:セロトニン、Glu:グルタミン酸

NE:ノルエピネフリン、GABA:γアミノ酪酸

Shirayama et al, Curr.Neuropharma,2006より改変

　さて、うつ病の症状の1つに、以前は「面白い、楽しい」と思っていたことに興味を持てなくなるというように、快感消失とか無快楽症(anhedonia)がある。この背景に、側坐核の関与する脳内報酬系の異常が考えられている。

　本論文の著者たちは、側坐核へのグルタミン酸神経の関与から、慢性的なストレスが側坐核におけるNMDA受容体(グルタミン酸受容体の1つ)のシナプス可塑性に果たす役割に変化をもたらし、うつ病発症に関わることを考えた。

MEMRIを用いた脳活動イメージング

In vivo auditory brain mapping in mice with Mn-enhanced MRI

Yu X, Wadghiri YZ, Sanes DH, Turnbull DH.

Nat Neurosci. 2005 Jul;8(7):961-8.

今回紹介する論文は無侵襲で動物のin vivo脳活性を調べることが出来る方法としてマンガン造影MRI (Mn-enhanced MRI, MEMRI) を提案している論文です。MEMRIについては日本語の論文がいくつかありますので、そちらを参考にしてください(論文1, 論文2)。

今回の論文ではMEMRIを使うことで、非侵襲的かつ長期間に渡って同一個体の脳活性を追うことが可能であることを示しています。
  

SSRIが恐怖を高める

A role for the extended amygdala in thefear-enhancing effects of acute selective serotonin reuptake inhibitortreatment
Ravinder S, Burghardt NS, Brodsky R, Bauer EP, Chattarji S
Transl Psychiatry. 2013 Jan 15;3:e209
 

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）はうつ病や不安障害の患者に投与される主要な薬物である。高い治療効果がある一方で、SSRIの服用が不安の増大や自殺念慮のリスクを高めると言う報告がある。実際、動物実験でもSSRIの投与後に恐怖条件づけを行うと恐怖記憶がより強固になったという論文があるが、そのメカニズムまでは解明されていなかった。

この研究は、SSRI投与後の恐怖条件づけで恐怖記憶が強まる背景に、分界条床核（BNST）と扁桃体中心核（CeA）の活性化が関わることを示したもの。

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会話のリズムが合う相手とは脳波も同調する

Inter-brain synchronization duringcoordination of speech rhythm in human-to-human social interaction
Kawasaki M, Yamada Y, Ushiku Y, Miyauchi E, Yamaguchi Y
Scientific Reports 2013; 3: 1692

2人の間の発話リズムがそろうと、脳波リズムもそろうことを発見

－コミュニケーション時の2者の脳波を同時に計測し解析する手法を確立－

上のように、論文を報告した理研からプレスリリースとしても発表されたので、あえて詳細に解説する必要はないかもしれない。

ここでは簡潔に紹介する。

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「仲が良い人とは行動のリズムが合う」というように、行動のリズムが同調することと、相手を近しい存在に認識することに関係があることが知られている。
これを逆に利用して、仲良くなりたい相手の動作を真似て見せることで、親近感を抱かせるというテクニックもある。

これまでの研究で、動作的な同調が、脳波リズムの同調を伴うことが示されてきた。

それなら会話にもそれが当てはまるのでは？と考えられるが、安直に会話をタスク化するのには課題があった。
というのも、会話には動作的リズム（スピードやタイミング）以外にも、意味や文脈といった要素があるために、そのいずれが脳波の同調を招くのかはっきりしていないのである。

本研究では、会話から意味や文脈の成分を除外した「実験的な会話」として、交互発話課題を開発した点で新規性を主張している。

ヒトの脳を非侵襲的に刺激できる？

ヒトの脳に対する非侵襲的な刺激法の１つに、経頭蓋直流刺激Transcranial direct current stimulation (tDCS)法がある。
これは、頭に弱い直流電流（1-2 mA）を通すことで、神経細胞（グリア細胞？）の活動を修飾することが可能と考えられている。その作用機序には不明な点が多いが、今のところ「刺激部位にある細胞の静止膜電位を変動させる作用（閾値下）がある」と言われている。

近年、この刺激法を用いた研究をよく目にする。そこで、具体的にどのようなことに応用が可能か、また、限界は何かといった点について気になったので、いくつか論文を探してみた。

サイコパスの脳

Reduced prefrontal connectivity in psychopathy
Motzkin JC, Newman JP, Kiehl KA, Koenigs M
J Neurosci. 2011; 31(48):17348-57

私たちは日頃何が好きだとか嫌いだとか、色々な感情を持って生活していて、それがあたりまえだと思っている。しかし世の中には感情が乏しく、他者への共感や罪悪感を感じにくい人々がいる。
サイコパス（精神病質者）と呼ばれる人たちである。

サイコパスは他者を思いやることがなく、平気で嘘をつき、責任感がないなどと言われている。衝動的で、犯罪歴がある人が多いのも特徴の１つ。成人の囚人のうち１/4はサイコパスであるという説もあるようだ。

その一方で、口が達者で表面的には魅力的に見えるともいわれる。適応したサイコパスは、表面的には普通の情動をもっているかのように振る舞う術を身につけていて、一見その人がサイコパスだとは分からない。

なにやら怖い、という印象を受けただろうか。

今回紹介する論文は、そんなサイコパスと呼ばれる人の脳を非サイコパス者（ここでは便宜上、健常者と呼ぶ）と比較し、脳内のコネクションが弱いことを報告したもの。

思春期を制御する「キス」

Timing and completion of puberty in female mice depend on estrogen receptor alpha-signaling in kisspeptin neurons.

Mayer C, Acosta-Martinez M, Dubois SL, Wolfe A, Radovick S, Boehm U, Levine JE.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Dec 28;107(52):22693-8.
doi: 10.1073/pnas.1012406108.

今回は思春期に関する論文を紹介します。

　思春期といえば、何となくむしゃくしゃしたり、急に異性を意識するようになったりと、心が大きく変化する不思議な時期。いくつかの精神疾患ではこの時期を境に有病率が増加することが知られている。大人への階段などと形容されたりもし、一般的な認知度はかなり高いものの、知られていないことは多い。例えばどの様にして思春期は始まり、進行していくのだろうか？

うつ病の認知行動療法～イギリスに学ぶ～

Cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based patients with treatment resistant depression: results of the CoBalT randomised controlled trial.
Wiles N, et al.  Lancet 2012 Dec 6. pii: S0140-6736(12)61552-9.

過去20年間のうつ病治療は、第一選択が薬物療法であるが、十分に効果がみられるのは3人に１人で、効果を示さない患者に対しては薬の種類や量を変更するなどされるのみで、標準的な代替療法に関するエビデンスは少ない。

本研究は、通常の薬物療法に認知行動療法（Cognitive Behavioural Therapy:以下CBT)を併用した場合と通常の薬物療法のみを行った場合とを比較し、CBTが薬物療法の補助的療法となりうるか、その効果を検証しようという試みである。

アミロイドは周りの神経伝達を歪めるようです

Orchestrated experience-driven Arc responses are disrupted in a mouse model of Alzheimer's disease.　Rudinsky N, et al. Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1422-9. doi: 10.1038/nn.3199.

マウス脳内にできた老人斑

今回の論文は、アルツハイマー病患者の脳に沈着する、アミロイドβ42(以下Ab42)周囲では、神経伝達がオカシクなっているという内容。

アルツハイマー病に関しては、以前も取り上げました。参考に。

アルツハイマー病は静かに先行する

さて、本論文で用意したのは、2つのトランスジェニックマウスをかけ合わせたマウス。1つはAb42を脳内に発現するように作ったマウスで、APP/S1と呼ばれる。これは、ヒトのAb42の元となる、変異型のAmyloid precursor protein(APP)遺伝子と、APPからAb42を切り出すPresenilin1(PS1) の変異型遺伝子を導入したマウスで、脳内にAb42を高発現し、老人斑を形成する。

　

　　　　Accelerated amyloid deposition in the brains of transgenic mice coexpressing 

　　　　mutant presenilin 1 and amyloid precursor proteins.

　　ちなみにマウスは年をとっても自然にはAb42の沈着が起きない。従って、研究のためには
　　脳内に沈着する、変異型のApp遺伝子を導入する必要がある。
　　そんな風に作ったアルツハイマー病モデルマウスというのはいくつか種類があり、私もそれ
　　を使って研究していた時期がある。写真は、その時に撮ったマウス脳内にできたAb42の
　　免疫染色写真（未発表）。まぁ研究はポシャったんですけどね…利用したマウスは身体が弱い
　　くせに1年以上飼わないとAb42が顕在化してこないので大変でした(1人ではしたくない…)。

　　↓こちらも参考に

　　　アルツハイマー病動物モデルの特性

もう1つの系統は、Arcという最初期遺伝子の発現をYFP(yellow fluorescent protein, Venus)という蛍光蛋白質で光るようにしたもの。Arcは神経細胞のシナプス後タンパクの1つで、グルタミン酸受容体AMPA受容体と協調し、記憶学習に関わる。このマウスでは、何か刺激があると、Arcが発現されてくるが、それをYFPの光で確認できるというわけだ。

　　　ちなみにYFPに似たものとして、ノーベル賞を獲った下村脩さんのGFP（green fluorescent
　　　protein)。


さて、老人斑周囲ではAb42が高濃度に存在し、神経細胞活動が通常と異なっていることが知られているが、実をいうとそれがArcの発現（ひいては神経細胞活動）の多寡とどのように結びついているかは研究によって差があった。

本論文では、この2系統のマウスを組み合わせることにより、Ab42が蓄積している周りでのArcの発現を視覚野で見ている。

論文より。Figure 1 を改変

左の図は、視覚野でのArcの発現を見たもの。上段左側が、マウスを暗黒下に置いた状態。その状態に60時間、次に光刺激を1時間、さらに6時間暗黒下に置いてから見ている。
下段、光っているのがArc。YFPのおかげで光って見えている。




これにより、わかったのは、老人斑周囲では、Arｃの反応性に歪みが生じており、視覚刺激後の反応性が異常に高まっているニューロンがある一方で、反応しないニューロンも多くなっており、全体的には老人斑に近いほどArc反応ニューロンの割合は少なくなっていること。

さらに、本論文では、上記視覚刺激条件を2回繰り返すことで、刺激1で反応したニューロンが、刺激2でどう反応したか？という反応の縦断的変化も見ているのだが、老人斑周囲のニューロンでは刺激2で反応しないニューロンが多い。

結論としては、刺激に対するArc反応性が老人斑周囲では変化しており、ニューロン同士の情報ネットワークの統合に問題が生じていることが示唆された。

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2種類のトランスジェニックマウスを掛け合わせることで、刺激に対する変性ニューロンの反応を見た、技術的にも面白い論文。老人斑周囲でのまだらな反応をみると、これまでの研究結果が矛盾していたのも成る程と思わせる。
アルツハイマー型認知症老人と接していると、決して全ての脳機能が一様に減じているのではなく、とてもシャープな部分がちぐはくに残っていることを実感することがあるが、ミクロレベルではこういうことが起きているのかと少しばかり納得した。

強迫性障害を脳から診断できるか

fMRI pattern recognition in obsessive.compulsive disorder

Weygandt M, Blecker CR, Schafer A, Hackmack K, Haynes JD, Vaitl D, Stark R, Schienle A.

NeuroImage 60 (2012) 1186-1193.

本研究はfMRIを用いて、精神疾患を客観診断してみようとするグループの一連の研究の一つである。

精神疾患全般に言えることであるが、疾患概念や診断基準こそあれど、診断するのが精神科医の主観的な"見立て"に準じるために、診断における客観性を渇望し続けてきた。

これを目指して、血液検査、髄液検査、電気生理学検査、行動研究、脳画像研究など、世界中で多くのアプローチがなされているところである。

強迫性障害は精神疾患の一種で、強迫行為と強迫観念で特徴付けられる。

強迫行為とは、不安や不快感を打ち消すための行為で、不合理であることが本人にも判っているのにやめられないものである。

過剰なまでの洗浄行為、確認行為（施錠、火元など）を呈する。

また、強迫観念は、同じく不合理で、不快・不安を惹起するような思考が本人の意志とは無関係に浮かぶものである。

これには加害恐怖、自殺恐怖などがある。